从唐朝《本草拾遗》中“令人心欢”和古罗马《药物论》中“外敷镇痛”的经验总结，到现代治疗情感障碍和疼痛的临床观察，又由于耐受、成瘾、认知功能损害等毒副作用而被许多国家作为一类毒品严格管制，大麻类药物始终在“疗效”与“毒品”之间走钢丝。如何剥离其耐受、成瘾等毒副作用，而保留调控情绪和镇痛等的治疗效果，做到“去毒留效”，是国际神经科学界和药学界长期未解的难题。

近日，浙江大学医学院教授李晓明团队联合药学院教授董晓武和医学院教授张岩团队，在《细胞》期刊上发表了研究论文，在过去团队成功解析大麻疗效机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，他们原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱其耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物。

这种药物留下了大麻的“效”，削弱了它的“毒”，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。

发现“治疗靶点”

受到屠呦呦从古籍中获得青蒿素研发灵感的启发，浙江大学研究人员以大麻作为切入口，从它的药用价值逆向解析其神经作用机制，发现治疗靶点，破解副作用信号转导机制，开发“去毒留效”新型药物。

职场受挫、情感破裂、重大变故……李晓明教授团队在过往的研究中发现，这些压力和挫折等外界负性刺激会导致大脑内负性情绪处理中枢杏仁核活性异常。他们进一步发现，大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常，进而引起焦虑、抑郁发生的重要原因，外源性大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等情绪调控作用。另外，团队发现丘脑CB1可调控疼痛的阈值，是大麻中枢镇痛的主要靶点。

由功能出发的理性设计

CB1下游存在两条主要信号通路：

Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应；

β-arrestin信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。

传统的大麻类药物，两条路都走，所以它既能治病，也会让人上瘾。

2023年，李晓明团队与张岩团队合作，首次解析出CB1与β-arrestin1信号转导复合物的三维结构，并阐明了其信号选择性机制，为开发偏向性药物奠定了基础。

基于前期对受体构效关系与两条信号通路的深入研究，李晓明团队联合董晓武团队和张岩团队，利用人工智能辅助，理性设计出能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

研究发现，当CB1与β-arrestin偶联时，受体结合口袋内三个芳香氨基酸残基与传统大麻类激动剂产生明显空间位阻，因而必须采取“深埋构象”，导致了副作用的发生。基于此，团队针对传统激动剂参与空间位阻的基团进行了理性设计：引入两种不同基团获得新型小分子，从而改变配体与受体结合模式，使其无法进入那个通往副作用的“深埋口袋”。

做能治病救人的研究

细胞水平的功能实验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别地激活了Gi/o信号和β-arrestin信号两条通路，而理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化——首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。

进一步药代动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性。在热板测试、炎性痛、神经病理性疼痛等多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。在安全性评估中，新型药物实现了令人振奋的突破：连续给药7天未见明显的耐受，条件性位置偏好实验未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。

团队并未止步于此，他们将研究推进至大动物模型，在更接近人类的复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛/抗抑郁/抗焦虑药物奠定了基础。

“我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的药物，希望最终能解除患者的痛苦。”李晓明强调。从2012年启动相关研究到今天，团队十余年一直聚焦焦虑、抑郁等情感障碍的发病机制、治疗靶点和临床转化研究。团队正进一步完善临床前研究，推进临床试验。