在人体内部，有一类神秘的蛋白质，如同穿梭于细胞之间的“信号兵”，调控着脂肪代谢、炎症反应，甚至影响肥胖与糖尿病的发生。它们被称为“趋化素受体”，长期以来，其运作机制如同一个黑箱，难以窥探。

如今，这一黑箱被成功打开。北京时间11月21日凌晨，国际顶级期刊《科学》（Science）刊发了一项由中国科学家主导的突破性成果。由国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院吴蓓丽研究员领衔，联合临港实验室、中国科学院上海药物所、上海科技大学等多家顶尖科研力量，历经多年攻坚，首次在原子水平上全景式解析了趋化素受体GPR1与“阻遏蛋白”（arrestin）之间复杂而精妙的相互作用网络。

这一发现，不仅填补了GPCR（G蛋白偶联受体）非典型信号转导领域的关键空白，更为开发靶向GPR1的“偏向性药物”提供了清晰的分子蓝图。对于全球数亿深受代谢性疾病困扰的患者而言，这或许正是通往新治疗希望的一扇大门。

GPR1与阻遏蛋白的复合物结构示意图

一把钥匙，两把锁： 趋化素受体的“双重身份”

趋化素（chemerin），是一种在体内负责“传令”的脂肪因子。它像是穿梭在代谢与炎症之间的信使，一边调控脂肪代谢，一边引导免疫细胞奔赴炎症前线。这种双重功能，让它成为连接代谢与免疫两大生命核心系统的桥梁。

而它的“接收器”，主要是两个受体：CMKLR1与GPR1。

前者是典型的G蛋白偶联受体（GPCR）——这类蛋白是当今约40%上市药物的作用靶点，负责启动代谢与炎症信号。而后者GPR1，却是一个“非典型”受体——它不依赖传统的G蛋白通路，而是通过招募“阻遏蛋白”来清除多余的趋化素，维持体内信号平衡。这种机制不仅抑制了不必要的炎症反应，还可能间接调控CMKLR1的可用配体量，形成一种精妙的负反馈回路。

“你可以把它们想象成一个系统的‘油门’和‘刹车’。”吴蓓丽在采访中比喻道，“CMKLR1负责加速，GPR1则负责减速与清理。两者协同，才能保持机体稳态。”

然而，长期以来，GPR1这个“刹车”究竟如何工作，科学界一直知之甚少。

捕捉动态瞬间：看清蛋白质的“四种舞步”

在微观世界里，蛋白质并非静止不动的机器零件，而更像是跳着复杂芭蕾的舞者——它们的姿态瞬息万变，每一次旋转、牵手或分离，都可能决定细胞命运的走向。要“看见”这场分子之舞，不仅需要超高的分辨率，更需要在时间维度上精准定格那些转瞬即逝的瞬间。

为了破解GPR1与阻遏蛋白β-arrestin之间的互动密码，研究团队历时数年，综合运用冷冻电镜、质谱分析、细胞功能实验等尖端技术，终于捕捉到二者之间至少四种不同的结合模式——从“预结合”到“稳定结合”，如同慢镜头回放一场精密的分子舞蹈。

“这个过程非常动态，就像拍照按快门，想要捕捉清晰的瞬间极具挑战性。”论文的第一作者、杭高院联培博士生蔡恒在采访中坦言。

更令人惊讶的是，GPR1甚至能在没有被激活的情况下，主动招募阻遏蛋白进行内吞——这意味着它不仅能清理“活跃信号”（激活型趋化素），还能收拾“闲置信号”（非激活型趋化素），真正实现全天候“环境保洁”。

研究还发现，人体内的棕榈油酸、棕榈酸等脂肪酸，以及细胞膜中的胆固醇，竟在GPR1的工作中扮演着关键角色。胆固醇像“胶水”一样，帮助GPR1与β-arrestin 2稳定结合；而脂肪酸则协助非激活态的GPR1启动内吞程序。

“这说明，GPR1的功能直接受体内脂质环境影响。”杭高院药学院副研究员何茂洲解释，“在高脂饮食下，GPR1可能通过清除非激活型趋化素，间接促进另一个受体CMKLR1的活性，从而辅助脂肪代谢——两个受体协同作战，共同维持代谢平衡。”

从“全面阻断”到“精准干预”： 偏向性药物的新希望

长期以来，药物研发常面临一个两难困境：许多靶点同时参与多条生理通路，传统药物一旦作用于这些靶点，往往“伤敌一千，自损八百”——在抑制致病信号的同时，也不可避免地干扰了维持正常功能的有益通路。这种干预策略，常常带来难以避免的副作用，限制了治疗窗口，甚至导致患者无法长期用药。

而杭高院团队此次对GPR1信号机制的全景解析，为打破这一困局带来了全新可能。其最激动人心的应用前景，正是为“偏向性药物”（biased drugs）的设计提供了前所未有的结构基础与理论依据。

“疾病的产生，往往只与某一条信号通路有关。”吴蓓丽解释道，“如果我们能像开关一样，只关掉‘坏’的那一部分，而不影响其他功能，就能开发出更安全、高效的药物。”

GPR1恰恰是一个几乎只通过阻遏蛋白传递信号的“纯粹通路”，因此成为开发偏向性药物的理想靶点。未来，科学家有望基于此次解析的多种构象状态，设计出能够精准锁定特定信号模式的小分子化合物：例如，在肥胖治疗中增强其对非激活型趋化素的清除能力，而不触发不必要的免疫抑制。

当然，从机制解析到药物落地，仍是一条漫长而充满挑战的道路。而这项突破本身，正是跨学科深度协作的典范。从冷冻电镜下的原子级结构解析，到质谱技术揭示的动态构象变化；从细胞水平的功能验证，到脂质微环境的生理模拟——每一个环节都凝聚着跨领域的智慧。“单一技术无法回答如此复杂的问题。”团队坦言，“必须深度合作，才能拼出完整图景。”

“科研需要时间积累，需要耐得住寂寞。”吴蓓丽感慨道，“最重要的是坚持和信任。”如今，一些曾经参与项目的研究生已经毕业离校，但他们留下的数据和坚持，最终汇聚成这篇顶刊论文。

这只是故事的开始。或许在不久的将来，基于这一机制的候选药物将进入临床前研究，为亿万受肥胖、糖尿病或慢性炎症困扰的患者带来新希望。

而这一切的起点，不过是一群科学家对一个“沉默清道夫”的执着追问——他们相信，哪怕是最不起眼的分子，也可能藏着改变人类健康的钥匙。